Wilayah pembatasan missense regional yang diidentifikasi dalam MT-ND1 ditunjukkan dengan warna merah dalam urutan protein linier (atas) dan struktur protein 3D (bawah). Residu berwarna hijau membentuk bagian dangkal dari kantong pengikat kuinon, dan residu berwarna kuning terlibat dalam pemompaan proton. Kredit: Alam (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08048-k
Ahli genetika yang mencari mutasi penyebab penyakit dalam genom inti telah lama mengandalkan prinsip yang dikenal sebagai pemodelan kendala, yang memungkinkan peneliti memperkirakan tingkat tekanan selektif yang mengarah pada penghapusan varian gen tertentu. Meskipun model pembatasan sangat efektif untuk mengidentifikasi varian penyebab penyakit pada genom inti, model tersebut tidak berguna untuk mutasi pada genom mitokondria, yang merupakan sumber frustrasi bagi para ahli genetika dan keluarga yang hidup dengan penyakit genetik.
Namun, tim yang dipimpin Yale telah mengembangkan pendekatan revolusioner yang menawarkan harapan. Kerangka kerja baru ini – yang dijelaskan dalam jurnal Nature – memberikan para ahli genetika alat yang telah lama dibutuhkan untuk menentukan mutasi DNA mitokondria (mtDNA) mana yang berkontribusi terhadap penyakit.
Tim multidisiplin dipimpin oleh ahli genetika Yale Nicole Lake dan Moncole Lake.
“Kami memiliki beberapa alat untuk membantu kami mengidentifikasi mutasi penyebab penyakit pada mtDNA,” kata Lake, asisten profesor genetika di Yale School of Medicine (ISM) dan Yale Center for Genomic Health. “Meskipun ada lusinan genom inti yang tersedia, alat ini untuk pertama kalinya menyediakan peta tempat mana dalam genom mitokondria yang paling penting bagi kesehatan dan penyakit.”
Mitokondria adalah struktur seluler yang merupakan tempat produksi energi untuk sel. Mereka mengandung DNA, yang diwarisi dari ibu, dan pada dasarnya merupakan bagian dari genom. Mitokondria menentukan apakah suatu sel hidup atau mati melalui proses kematian sel terprogram, atau apoptosis.
Upaya untuk membangun model keterbatasan mitokondria telah digagalkan oleh beberapa faktor, termasuk ukuran genom mitokondria yang relatif kecil dan karakteristik unik mtDNA.
Untuk mengatasi hal ini, tim Yale mengembangkan model kendala yang menggunakan metodologi yang sepenuhnya baru. Sebagai langkah pertama, mereka menciptakan model mutasi mitokondria yang mengadaptasi versi model “probabilitas komposit” untuk menganalisis kumpulan mutasi genetik yang muncul, yang membantu peneliti memahami kemungkinan mutasi terjadi di lokasi berbeda dalam genom.
Hal ini pada gilirannya memungkinkan mereka membuat peta yang menunjukkan wilayah mana yang lebih rentan terhadap mutasi genetik yang mendasari penyakit tersebut.
Model ini didasarkan pada penelitian sebelumnya oleh Leck dan Leck, yang juga merupakan asisten profesor genetika di ISM, yang menghasilkan kumpulan data mitokondria dari 56.434 individu bekerja sama dengan mantan rekan Leck di Broad Institute of MIT dan Harvard.
Ketika para peneliti memasukkan data mitokondria yang sama ke dalam model baru, mereka dapat mengukur pembatasan—atau tidak adanya perubahan—pada mtDNA, memastikan efektivitas model baru dalam mengidentifikasi daerah dengan adanya mutasi yang berkontribusi terhadap penyakit mitokondria.
Untuk lebih memvalidasi model tersebut, tim melengkapi data mereka dengan data dari proyek genomik besar lainnya, UK Biobank, yang berisi informasi genetik dan kesehatan dari setengah juta peserta. Ketika mereka menerapkan model mereka pada varian dari kumpulan individu dengan penyakit mitokondria yang diperluas ini, model pembatasan mereka tetap bertahan.
Hal ini, kata mereka, menunjukkan bahwa model tersebut dapat digunakan oleh peneliti lain untuk memajukan penemuan variasi mtDNA pada penyakit yang mendasarinya.
“Ini tentang membangun model yang kuat; itu bisa diverifikasi,” kata Leck. “Ini adalah prediksi yang andal dan dapat dipercaya.”
Banyak varian yang ditemukan pada mtDNA disebut sebagai “varian dengan signifikansi yang tidak pasti,” yang membuat frustasi para ahli genetika dan keluarga penderita penyakit ini, kata Lake. “Saya berharap alat yang disajikan dalam makalah ini akan memberikan informasi yang kita butuhkan, petunjuk, untuk mengurangi ketidakpastian dalam analisis mtDNA,” katanya.
Walaupun terobosan ini tidak bisa dicapai secara kebetulan, Lake memuji serangkaian percakapan tak terduga yang membantu tim mencapai momen “eureka”.
Pada tahun 2020, sekitar seminggu sebelum pandemi COVID-19 menyebabkan penutupan di seluruh dunia, Lek menyebutkan tantangan yang dihadapi para peneliti Shamil Sunyaev, ahli genomik komputasi dan genetika di Harvard. Suniaev, yang diundang untuk berbicara di Departemen Genetika Yale, mencatat masalah serupa yang ia dan rekan-rekannya di Broad Institute hadapi ketika menyelidiki genetika kanker—tantangan yang mereka atasi dengan menggunakan model probabilitas komposit.
“Bagus sekali Nicole,” kata Leck. “Saya berkata, 'bagaimana menurut Anda?' dan dia berlari bersamanya.”
Ketika dunia tertutup, Lake dan Lake mulai bertemu secara virtual dengan Sunyaev, yang mendengarkan ide-ide mereka dan mengajukan pertanyaan. Seiring kemajuan proyek, mereka mendatangkan Dan Arking, seorang profesor kedokteran genetika di Universitas Johns Hopkins, dan para ahli lainnya untuk membantu menganalisis kumpulan data mtDNA mereka—yang kini menjadi bagian dari gnomAD, database genomik sumber terbuka internasional yang besar—dan data dari Inggris. Bank Bio.
“Kami membangun model mutasi yang benar-benar prediktif dan memberikan hasil yang kami harapkan,” kata Lake. “Saat itulah kami benar-benar tahu bahwa kami punya jalan ke depan.”
Lek menambahkan: “Kami memastikan untuk memasukkan sebanyak mungkin perspektif. Pekerjaan terbaik dilakukan dengan berkolaborasi.”
Lake melihat model revolusioner mereka sebagai alat generasi pertama dan sangat senang bahwa model tersebut akan tersedia secara gratis bagi para ilmuwan di seluruh dunia.
“Ini merupakan kemajuan penting, namun ada potensi menarik untuk diperluas,” katanya. “Ini adalah bagian genom kita yang agak terabaikan, dan ini adalah bagian genom kita yang sangat penting. Masih banyak lagi yang harus dipelajari.”
Informasi lebih lanjut: Nicole J. Lake et al, Batasan kuantifikasi dalam genom mitokondria manusia, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08048-k
Disediakan oleh Universitas Yale
Kutipan: Menguraikan Penyakit: Alat Baru Membantu Mengidentifikasi Mutasi pada DNA Mitokondria (2024, 8 November) Diperoleh 10 November 2024 dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-decoding-disease-tool-mutations- mitokondria.html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.