Informasi dosis uji klinis dan skema model yang digunakan dalam penelitian ini. (a) Kerangka waktu yang menggambarkan regimen dosis dan dosis pengukuran darah dalam tiga uji klinis yang digunakan dalam penyelidikan ini. (b) Skema transportasi IL-12. (c) Skema pengikatan dan regulasi reseptor IL-12. Kredit: CPT: Farmakometri & Sistem Farmakologi (2024). DOI: 10.1002/psp4.13258
Sebuah tim bioengineer di Rice University telah mengembangkan model matematika yang menjelaskan mengapa interleukin-12 (IL-12)—protein peningkat kekebalan tubuh yang kuat dan menjanjikan untuk mengobati kanker—kehilangan efektivitas seiring berjalannya waktu ketika digunakan sebagai imunoterapi. Penelitian ini menantang asumsi lama tentang perilaku IL-12 di dalam tubuh dan menawarkan jalan menuju pemberian dosis yang lebih aman dan efektif.
“IL-12 memiliki banyak potensi untuk imunoterapi kanker, namun dosis efektifnya terbukti sangat sulit dan menjadi alasan utama mengapa terapi IL-12 kesulitan mencapai hasil yang diharapkan dalam uji klinis selama 30 tahun terakhir,” kata Oleg Igoshin, Prof. Bioteknologi dan Kimia dan Ketua Asosiasi Departemen Bioteknologi.
IL-12 termasuk dalam kelas protein yang dikenal sebagai sitokin yang digunakan sel kekebalan untuk berkomunikasi satu sama lain guna mengoordinasikan pertahanan tubuh terhadap antigen. Secara teori, IL-12 dapat digunakan untuk membantu tubuh mengenali sel kanker sebagai sel berbahaya dan meningkatkan kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk menargetkan dan menghancurkan tumor.
Namun dalam praktiknya, kadar IL-12 dalam darah tidak hanya menurun seiring berjalannya waktu meskipun dosisnya konstan, namun kekuatan respons imun yang diinduksi IL-12 juga menurun secara bertahap. Fenomena ini dikenal sebagai desensitisasi.
“Memahami desensitisasi IL-12 sangat penting untuk menemukan cara mengembangkan imunoterapi berbasis IL-12 yang sukses,” kata Jonathon DeBonis, Rice, PhD. mahasiswa bioteknologi di Laboratorium Dinamika Sistem Seluler yang dipimpin oleh Igošin.
DeBonis mengatakan dua hipotesis paling umum tentang bagaimana desensitisasi IL-12 terjadi adalah bahwa dengan setiap dosis yang diulang, protein akan dibersihkan dari darah lebih cepat atau lebih sedikit protein yang mencapai darah. Perbedaan ini penting untuk merancang rejimen pemberian dosis, sehingga para peneliti membangun model matematika untuk memprediksi tingkat IL-12 pada setiap skenario dan kemudian membandingkan hasil model tersebut dengan data uji klinis.
“Hipotesis kedua jauh lebih jarang diajukan dalam literatur, dan kami adalah orang pertama yang mengilustrasikannya, pada kenyataannya, skenario tersebut lebih mungkin terjadi,” kata DeBonis, penulis pertama studi mengenai penelitian yang dipublikasikan di CPT. : Farmakometri & Sistem Farmakologi.
Temuan tim ini menantang asumsi lama bahwa desensitisasi adalah hasil tubuh membersihkan IL-12 dari darah dengan lebih efisien seiring berjalannya waktu. Sebaliknya, model mereka menunjukkan bahwa dosis IL-12 yang berulang menyebabkan sel kekebalan dalam sistem limfatik mengembangkan lebih banyak reseptor IL-12—area di permukaan sel yang berikatan dengan protein—menyebabkan sel-sel ini pada dasarnya mengakumulasi IL-12 sebelumnya. daripada mendapat kesempatan untuk mencapai aliran darah, di mana ia dapat mengaktifkan lebih banyak sel kekebalan dan dengan demikian memicu peningkatan respons imun yang meningkat.
“Hal ini mempunyai implikasi signifikan terhadap desain terapi IL-12,” kata DeBonis. “Pada akhirnya, tujuan kami adalah mengembangkan sebuah algoritma yang dapat secara akurat memprediksi paparan IL-12 di seluruh tubuh dari waktu ke waktu. Hal ini akan berguna untuk merancang terapi yang meminimalkan paparan darah sambil mempertahankan tingkat IL-12 yang tinggi di lokasi tumor.” “
Pada fase penelitian berikutnya, tim berencana untuk lebih memperluas model guna memprediksi respons imun yang lebih beragam terhadap IL-12, sebuah tambahan yang dapat membawa para peneliti lebih dekat untuk menciptakan mekanisme pemberian dosis adaptif secara real-time. Pekerjaan ini merupakan bagian dari visi tim peneliti yang lebih luas untuk mengoptimalkan terapi biologis, yaitu kelas obat yang mencakup IL-12 dan berasal dari sumber biologis seperti sel, protein, antibodi, dan hormon.
“Perawatan di masa depan pada akhirnya dapat memungkinkan produksi obat yang dipersonalisasi di tempat untuk mengobati kanker dan penyakit lainnya,” kata Omid Weisseh, profesor bioteknologi, ilmuwan Institut Penelitian dan Pencegahan Kanker Texas dan direktur Rice Biotech Launch Pad. “Untuk mewujudkan visi ini menjadi kenyataan klinis, kita memerlukan alat prediktif yang lebih baik dan mekanisme respons indra untuk memandu pemberian dosis dari waktu ke waktu.”
DeBonis mengakui dukungan komputasi dari Center for Research Computing (CRC) Rice, yang memungkinkan tim memproses data dalam jumlah besar dalam waktu lebih singkat.
“Banyak penyesuaian dan optimalisasi data yang kami lakukan membutuhkan biaya komputasi yang mahal,” kata DeBonis. “Dengan mengirimkan tugas-tugas padat karya ke klaster data, kami dapat menjalankan pengujian dan memvalidasi hasil dengan lebih cepat, sehingga memungkinkan kami melakukan iterasi dan menyempurnakan model kami dengan cepat.”
Informasi lebih lanjut: Jonathon DeBonis dkk, Mengungkap Mekanisme Farmakokinetik Desensitisasi Interleukin-12 dan Konsekuensinya Menggunakan Pemodelan Matematika, CPT: Farmakometri & Sistem Farmakologi (2024). DOI: 10.1002/psp4.13258
Disediakan oleh Universitas Rice
Kutipan: Ahli bioteknologi menjelaskan tantangan pemberian dosis untuk imunoterapi kanker (2024, 6 November) Diakses pada 10 November 2024, dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-bioengineers-dosing-cancer-immunotherapi.html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.